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Anteriormente se encontraron factores de riesgo genéticos comunes para diferentes enfermedades autoinmunes y se investigaron específicamente con el genotipado Immunochip [62]. Posteriormente, varios estudios confirmaron los efectos pleiotrópicos de estos genes y mediante investigaciones cruzadas de enfermedades autoinmunes descubrieron posibles nuevas asociaciones para la AR [23, 24]. En resumen, durante las últimas décadas ha habido enormes avances en relación con la etiología y los factores de riesgo para el desarrollo de la AR. Si bien varias preguntas siguen sin respuesta, ahora existe una noción más clara de la dinámica entre el huésped y los factores ambientales, que pone en movimiento los eventos patogénicos clave y eventualmente conduce a una fase preclínica gradual, donde la violación de la tolerancia de la mucosa es seguida por la autoinmunidad sistémica. Esta llamada etapa temprana de la artritis representa una ventana de oportunidad en la que aún puede ser posible intervenir y prevenir, o retrasar, la aparición de la enfermedad manifiesta. Recientemente han surgido nuevas vías de estudio en este campo que probablemente aportarán contribuciones relevantes en el futuro, mejorando nuestra comprensión de la etiología, el riesgo y la patogénesis de la AR.

• Se convirtió en una práctica aceptada en la investigación en reumatología considerar el estado de los autoanticuerpos como una covariable importante en los modelos predictivos.
• Los estados celulares patógenos previamente identificados en la artritis reumatoide se amplían en CTAP específicos.
• Aunque hay algunas historias de éxito con respecto a la traducción de los estudios genéticos de la AR a las funciones biológicas, la mayoría de las asociaciones aún deben interpretarse y probarse mejor en el futuro.
• Se han descrito firmas de metilación diferencial del ADN en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) de pacientes con AR (62–65).

Hay una serie de factores genéticos y ambientales que pueden aumentar el riesgo de desarrollar artritis reumatoide. Si tiene un padre o un hermano con artritis reumatoide, su riesgo de desarrollar la enfermedad es de tres a cinco veces mayor que el de la población general. Estas cifras ayudan a ilustrar el papel central que desempeña la genética en el desarrollo del trastorno autoinmune. Además de los alelos HLA-DR, varios estudios de asociación han confirmado el papel de otros genes distintos del HLA en la susceptibilidad a la AR. Entre los 31 loci no HLA confirmados que contribuyen al riesgo de AR, probablemente las asociaciones más fuertes se hayan encontrado con los genes PTPN22 e IL23R [3, 9, 43–47]. El gen PADI4 que codifica la enzima peptidilarginina-deiminasa 4 (PADI4) participa en la citrulinación de proteínas, un evento clave que subyace a la patogénesis de la AR.

¿Por Qué Los Medicamentos No Funcionan Para Algunos Pacientes Con AR?

La artritis reumatoide es un prototipo de enfermedad autoinmune que, junto con otras múltiples alteraciones del sistema inmunológico, se caracteriza por el desarrollo de diferentes tipos de autoanticuerpos. El factor reumatoide (RF) y los anticuerpos antipéptido/proteína citrulinados (ACPA, generalmente medidos mediante ELISA anti-CCP) se detectan con mayor frecuencia [2] y, debido a sus altas puntuaciones predictivas, forman parte de los criterios de clasificación para la AR [9]. Otros tipos de autoanticuerpos contra proteínas modificadas se detectan principalmente en alta correlación con RF y ACPA [14-16]. En el análisis sistémico de biobancos de población humana para detectar estos autoanticuerpos en diferentes poblaciones, se descubrió que pueden detectarse en la sangre mucho antes de que aparezcan los primeros síntomas de la AR [17, 18]. Más tarde, con el desarrollo de los síntomas, la concentración de ACPA aumenta significativamente y en la mayoría de los futuros pacientes con AR, los ACPA están presentes al menos unos meses antes de la aparición de los síntomas [19]. En un intento de analizar la importancia de las diferentes reactividades de ACPA, se han realizado varios estudios en una matriz de péptidos con una amplia selección de péptidos citrulinados y no citrulinados [20]. Existe un gran grado de reactividad cruzada entre diferentes tipos de autoanticuerpos, aunque algunos de ellos tienen una correlación cruzada menos fuerte.

• Además, 21 genes en la AR, seis genes en la psoriasis y 11 genes en la EII separaron esta enfermedad de las otras dos.
• Los subconjuntos MERTK HBEGF (M-3) y SPP1 (M-4) expresaron SPP1 (osteopontina) y otros factores compatibles con las respuestas de cicatrización de heridas28,29.
• Ciertas variaciones genéticas y factores no genéticos contribuyen a su riesgo de desarrollar artritis reumatoide.
• Esta compleja condición está orquestada por la acción combinada de múltiples factores, incluidos genes, hormonas y el medio ambiente, que influyen en las células inmunitarias y sus actividades.
• Si tiene un padre o un hermano con artritis reumatoide, su riesgo de desarrollar la enfermedad es de tres a cinco veces mayor que el de la población general.

Existen varios enfoques estadísticos para detectar interacciones y cuando se habla de interacción, es importante aclarar qué definición de interacción se utiliza. Muy a menudo, la interacción es parte de un modelo estadístico que prueba la multiplicatividad de la contribución de parámetros seleccionados en el desarrollo del riesgo de enfermedad. En términos de odds ratio de desarrollar enfermedad, esto se transfiere a la expectativa de que en un grupo de individuos con una combinación de dos parámetros, el odds ratio representará el producto de las probabilidades de parámetros separados. En estudios epidemiológicos que siguieron la hipótesis de Rothman [63], la hipótesis nula basada en la expectativa de aditividad de los odds ratios para un grupo de individuos con una combinación de dos parámetros se comparó con grupos con solo uno de estos factores de riesgo. Por lo tanto, la “interacción aditiva” surge en el caso de una desviación significativa de la suma de la contribución de cada factor de riesgo. Ciertas variaciones genéticas y factores no genéticos contribuyen a su riesgo de desarrollar artritis reumatoide.

Pacientes Internacionales

La evidencia que respalda esta asociación proviene en primer lugar de estudios en animales que demuestran que la flora microbiana es indispensable para el desarrollo y agravamiento de la artritis experimental (232, 251, 253). Además, los estudios en humanos informaron cambios en la composición de la microbiota intestinal de pacientes con AR, con disminución de la diversidad microbiana, enriquecimiento de Prevotella copri, Lactobacillus spp. Curiosamente, un estudio integral de asociación del metagenoma demostró una concordancia notable entre los patrones de disbiosis fecal y oral, lo que podría diferenciar a los pacientes con AR de los controles con una precisión notable [área bajo la curva (AUC) 0,94 y 0,87, respectivamente] (232). Es importante mencionar que todos los estudios de asociación clínica tienen un diseño transversal y, por lo tanto, no implican claramente un papel etiológico. Sin embargo, estudios recientes han sugerido un efecto causal directo que muestra que la disbiosis intestinal de la AR induce la activación de células T autorreactivas (253) y que los péptidos de Prevotella copri presentados por HLA-DR pueden generar respuestas Th1 y Th17 específicas de la AR (258).

• Por lo tanto, desentrañar los fundamentos biológicos de la AR es esencial para desarrollar terapias efectivas para controlar esta enfermedad autoinmune crónica.
• Sin embargo, el verdadero papel de la vitamina D como factor protector de la AR sigue sin estar claro y un gran ensayo controlado aleatorio (ECA) no logró demostrar un efecto preventivo de la suplementación diaria con calcio y vitamina D sobre el riesgo de AR (147).
• Los CTAP también fueron independientes de otros factores clínicos, antecedentes de tabaquismo y sexo, y en su mayoría independientes de la categoría anatómica y el sitio clínico (Datos ampliados, figuras 8b,f-l y tabla complementaria 9).
• Es importante destacar que recientemente se demostró que fumar, un importante factor de riesgo ambiental para la AR, aumenta los niveles de dos HDAC clave [sirtuina (SIRT) 1 y SIRT6], lo que refuerza nuevamente la importancia de la epigenética para la interfaz gen-ambiente (85, 86).

También se encontró que los alelos HLA estaban involucrados en múltiples interacciones con factores de riesgo ambientales y otros factores de riesgo genéticos en el desarrollo de un mayor riesgo de AR [10, 11]. Una cantidad cada vez mayor de datos procedentes de estudios de epigenética, transcriptómica y proteómica de la AR requiere una integración adecuada con los datos clínicos. Para mejorar la comprensión de las vías y el momento en que los factores genéticos y ambientales influyen en el desarrollo de la AR, será necesario realizar estudios longitudinales de individuos en riesgo.

En Cuanto A Si Los Genes Influyen O No En La Artritis Reumatoide, La Respuesta Es: Sí Y No

Utilizando el método TaqMan Low Density Array (TLDA), identificamos cinco “genes inflamatorios”, ADM, AQP9, CXCL2, IL10 y NAMPT, que codifican la adrenomedulina, la acuaporina 9, la quimiocina CXCL2 (groβ), la IL-10 y la visfatina, respectivamente. Además, 21 genes en la AR, seis genes en la psoriasis y 11 genes en la EII separaron esta enfermedad de las otras dos. Los genes “específicos de AR” incluían los conocidos PTPN22 e IL23R, así como genes que codifican las proteasas ADAM (ADAM12, ADAM19, ADAM33), las quimiocinas CXCL8 (IL-8), CCL4 (MIP-1β) y CCL5 (RANTES), calor proteína de choque 90 (HSP90AA1) y el ligando TLR4 HMGB1. Además, al comparar pacientes con AR con enfermedad erosiva versus no erosiva, el gen que codifica PADI4, una enzima involucrada en la citrulinación de proteínas, diferenció los dos subconjuntos de AR [13]. Varios factores han sugerido fuertemente que la genética tiene una influencia importante en el desarrollo de la AR.

• Por lo tanto, la “interacción aditiva” surge en el caso de una desviación significativa de la suma de la contribución de cada factor de riesgo.
• Otras sugerencias de un vínculo entre la vitamina D y la AR provienen de estudios que informan asociaciones con los SNP de los genes de la vía de la vitamina D VDR (144) (que codifica el receptor de vitamina D), GC (145) (que codifica la proteína de unión a la vitamina D) y CYP27B1 (146).
• La disbiosis intestinal se ha relacionado con varias enfermedades reumáticas inflamatorias, incluida la AR (251, 252).
• También ha habido varios intentos de correlacionar la presencia de diferentes autoanticuerpos con fenotipos clínicos.
• La heredabilidad de una enfermedad es una estimación del grado en que los genes explican el riesgo de enfermedad en una población y la “heredabilidad de la enfermedad” para la AR se puede calcular utilizando los datos de estudios de gemelos.

Un gran estudio identificó dos grupos ubicados dentro (nueve genes) o muy cerca (un gen) del locus HLA, lo que sugiere que el riesgo genético de AR conferido por esta región está, al menos parcialmente, mediado por la metilación del ADN (65). Del mismo modo, otros estudios aplicaron el mismo enfoque en la AR y en los FLS de control [osteoartritis (OA)] y pudieron identificar diferentes patrones de metilación en genes clave involucrados en la patogénesis de la AR (70–73). Se caracteriza por inflamación del tejido articular sinovial y manifestaciones extraarticulares que provocan dolor, daño articular y discapacidad1. El curso clínico de la artritis reumatoide se ha transformado mediante terapias dirigidas, incluidas aquellas dirigidas al TNF, la IL-6, las células B, la coestimulación de las células T y la vía JAK-STAT1. Por lo tanto, existe una necesidad clínica de nuevos objetivos de tratamiento y de predictores de respuestas al tratamiento específicas de los pacientes. La diversidad genética y las respuestas variables a las terapias dirigidas sugieren que la artritis reumatoide es una enfermedad heterogénea4. Sin embargo, las diferencias genéticas y clínicas en la duración o actividad de la enfermedad no predicen de manera confiable la respuesta al tratamiento ni los objetivos farmacológicos1,5.

Investigadores

Los datos que respaldan un componente genético en la AR surgieron por primera vez de estudios familiares y de gemelos. De hecho, el riesgo de que un gemelo monocigótico de un paciente con AR desarrolle AR es del 9 al 15%, que es hasta 4 veces mayor que el observado en gemelos dicigóticos y mucho mayor que el de la población general [riesgo relativo (RR) 25- 35] (8–10). Asimismo, los familiares de primer grado tienen un RR de AR que varía de 2 a 5 y es similar en hombres y mujeres (11-14). Además, el riesgo de AR también aumenta entre 1,5 y 3 veces en hijos de padres con otras enfermedades inflamatorias inmunomediadas, como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, espondilitis anquilosante o tiroiditis de Hashimoto (12).

• En términos de predicción de AR futura, en este momento, la presencia de autoanticuerpos relacionados con la AR y características clínicas como el dolor articular parecen ser los predictores más poderosos de enfermedad futura.
• Por ejemplo, los subconjuntos de fibroblastos inflamatorios sublinados CXCL12 y CD74hiHLAhi se enriquecieron en CTAP-TF y CTAP-M, respectivamente.
• Sin embargo, tener un pariente cercano con artritis reumatoide probablemente aumenta el riesgo de que una persona desarrolle la afección.
• Sin embargo, es necesario obtener mucha más información antes de utilizar intervenciones como la manipulación dietética, microbiana u hormonal específica en la prevención de la AR.

Placida
Javiera
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